7-dniowa terapia H. pylori: wysoka skuteczność mimo oporności

Zakażenie Helicobacter pylori pozostaje głównym czynnikiem etiologicznym przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej, chłoniaka MALT oraz raka żołądka. W Korei Południowej, kraju o wysokiej zachorowalności na raka żołądka, skuteczna eradykacja H. pylori ma szczególne znaczenie profilaktyczne. Jednak standardowa terapia potrójna (STT) z inhibitorem pompy protonowej, amoksycyliną i klarytromycyną osiąga obecnie jedynie około 70% skuteczności – poziom uznawany za nieakceptowalny. Główną przyczyną niepowodzeń terapeutycznych jest rosnąca oporność na klarytromycynę, która w ogólnokrajowym badaniu koreańskim osiągnęła 17,8%.

Wytyczne Maastricht V zalecają unikanie terapii opartej na klarytromycynie bez testu wrażliwości, gdy oporność przekracza 15%. Chociaż idealnym rozwiązaniem byłaby terapia dostosowana do wyników posiewu, hodowla H. pylori jest czasochłonna i trudna w codziennej praktyce. Alternatywą stały się metody molekularne, takie jak DPO-based multiplex PCR (dual-priming oligonucleotide), umożliwiające szybką detekcję mutacji odpowiedzialnych za oporność na klarytromycynę. Metoda ta wykrywa punktowe mutacje A2142G i A2143G w genie 23S rRNA, które są głównym mechanizmem oporności.

Czy 7-dniowa terapia dostosowana do oporności jest wystarczająco skuteczna?

Autorzy badania postawili sobie za cel ocenę skuteczności 7-dniowej terapii eradykacyjnej H. pylori dostosowanej do wyniku testu DPO-PCR. Dodatkowo postanowili sprawdzić, czy 7-dniowa terapia poczwórna z bizmutem (BQT) jest wystarczająco skuteczna u pacjentów z opornością na klarytromycynę jako schemat pierwszego rzutu.

Badanie retrospektywne przeprowadzono w Daegu Catholic University Medical Center w latach 2017-2022. Do analizy włączono 481 pacjentów z potwierdzonym zakażeniem H. pylori, u których przed rozpoczęciem leczenia wykonano test oporności na klarytromycynę metodą DPO-PCR. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę S (wrażliwą na klarytromycynę, n=315) leczono 7-dniową STT, natomiast grupę R (oporną na klarytromycynę, n=166) leczono 7-dniową BQT zawierającą inhibitor pompy protonowej, bizmut, metronidazol i tetracyklinę.

Eradykację potwierdzano za pomocą szybkiego testu ureazowego lub testu oddechowego z ¹³C-mocznikiem, wykonywanych 4-6 tygodni po zakończeniu terapii. Analizę przeprowadzono zarówno według protokołu intention-to-treat (ITT), jak i per-protocol (PP).

Jakie wyniki osiągnięto w poszczególnych grupach pacjentów?

Ogólny wskaźnik eradykacji wyniósł 89,4% w analizie PP i 78,8% w analizie ITT. Co istotne, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupą oporną i wrażliwą na klarytromycynę. W grupie R (oporność na klarytromycynę) eradykacja wyniosła 88,8% (PP) i 81,3% (ITT), podczas gdy w grupie S odpowiednio 89,7% (PP) i 77,5% (ITT) (p>0,05).

Szczególnie interesujące są wyniki w kontekście wysokiej częstości oporności na klarytromycynę, która w badanej populacji wyniosła 34,5% – niemal dwukrotnie więcej niż w ogólnokrajowym badaniu z 2019 roku (17,8%). Autorzy sugerują, że może to wynikać zarówno z rzeczywistego wzrostu oporności w czasie, jak i z obciążenia selekcją związanego z rekrutacją w pojedynczym ośrodku referencyjnym trzeciego stopnia.

Analiza rozkładu mutacji wykazała, że mutacja A2143G była najczęstsza (86,8%), następnie A2142G (11,4%). Trzech pacjentów miało podwójną mutację A2143G i A2142G, u których wskaźnik eradykacji był niższy (66,7%). Pacjenci z pojedynczą mutacją A2142G osiągnęli eradykację na poziomie 94,4% (PP), a z mutacją A2143G – 88,5% (PP).

Co w przypadku niepowodzenia pierwszej linii leczenia?

Wśród pacjentów, u których 7-dniowa terapia dostosowana zawiodła, autorzy przeanalizowali skuteczność leczenia drugiego rzutu. W grupie R (oporność na klarytromycynę) 17 pacjentów doświadczyło niepowodzenia terapii. Czterech z nich otrzymało dodatkowe 7 dni BQT, co przyniosło eradykację u 75% (3/4).

Z 28 pacjentów z grupy S, u których pierwsza linia zawiodła, 14 otrzymało 7-dniową BQT jako terapię drugiego rzutu. Skuteczność wyniosła 85,7% (12/14). Ten interesujący wynik sugeruje, że nawet gdy 7-dniowa STT zawiedzie u pacjentów wrażliwych na klarytromycynę, dodatkowa 7-dniowa BQT może być wystarczająca jako terapia ratunkowa – co stanowi potencjalną alternatywę dla standardowo zalecanych 14 dni BQT w drugiej linii.

Czy wydłużenie terapii do 14 dni przynosi lepsze efekty?

Spośród 547 pacjentów poddanych testowi oporności na klarytromycynę, 66 (12,1%) otrzymało schematy inne niż 7-dniowa terapia dostosowana. Wśród nich 23 pacjentów leczono przez 14 dni według zasad terapii dostosowanej. Ogólny wskaźnik eradykacji w tej grupie wyniósł 90,0% (PP) i 78,3% (ITT) – wyniki porównywalne z 7-dniową terapią.

Co szczególnie istotne, pacjenci oporni na klarytromycynę leczeni 14-dniową BQT nie osiągnęli lepszych wyników niż ci otrzymujący 7-dniową BQT: eradykacja wyniosła odpowiednio 80,0% (PP) i 66,7% (ITT). U pacjentów wrażliwych na klarytromycynę 14-dniowa STT dała eradykację na poziomie 93,3% (PP) i 82,4% (ITT). Choć liczba pacjentów w tej podgrupie była ograniczona, wyniki te sugerują, że wydłużenie terapii może nie przynosić znaczącej korzyści klinicznej, szczególnie w kontekście współpracy z pacjentem i ryzyka działań niepożądanych.

Jak pacjenci tolerowali skrócone schematy terapeutyczne?

Jednym z kluczowych celów skrócenia czasu terapii było poprawienie współpracy z pacjentami, szczególnie w przypadku BQT, która wymaga przyjmowania tetracykliny i metronidazolu – leków często źle tolerowanych. W całej badanej grupie 481 pacjentów odnotowano jedynie 3 przypadki działań niepożądanych: dwa przypadki nudności (po jednym w każdej grupie) i jeden przypadek bólu głowy w grupie S, oraz jeden przypadek nudności z wymiotami w grupie R.

Współpraca była doskonała: tylko 3 pacjentów (0,6%) wykazało słabą adherencję (przyjęcie mniej niż 80% przepisanych leków). To znacząca poprawa w porównaniu z wcześniejszymi doniesieniami wskazującymi na problemy z tolerancją i współpracą w przypadku standardowych, dłuższych schematów BQT. Krótszy czas terapii prawdopodobnie przyczynił się do lepszej akceptacji leczenia przez pacjentów.

Dlaczego te wyniki mają znaczenie dla praktyki?

Badanie to dostarcza istotnych danych wspierających możliwość bezpiecznego skrócenia czasu terapii eradykacyjnej H. pylori przy jednoczesnym zachowaniu wysokiej skuteczności. W kontekście rosnącej oporności na klarytromycynę (w badanej populacji 34,5%) oraz wytycznych zalecających unikanie empirycznej terapii opartej na klarytromycynie w regionach o wysokiej oporności (powyżej 15%), szybkie metody molekularne stają się kluczowym narzędziem w codziennej praktyce gastroenterologicznej.

„7-dniowa terapia dostosowana oparta na obecności oporności na klarytromycynę wykazała wysoki wskaźnik eradykacji 89,4% w analizie PP, mimo wysokiej oporności na klarytromycynę (34,5%)” – piszą autorzy badania. To szczególnie istotne w kontekście koreańskim, gdzie zapobieganie rakowi żołądka poprzez eradykację H. pylori ma pierwszorzędne znaczenie zdrowotne.

Warto podkreślić, że metoda DPO-PCR wykorzystuje ten sam wycinek biopsyjny co szybki test ureazowy, co eliminuje potrzebę dodatkowych biopsji i pozwala na otrzymanie wyniku w ciągu 24 godzin. To praktyczne rozwiązanie może być łatwo wdrożone w większości ośrodków endoskopowych bez konieczności posiadania laboratorium mikrobiologicznego zdolnego do hodowli H. pylori.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojej pracy. Po pierwsze, retrospektywny charakter badania przeprowadzonego w jednym ośrodku referencyjnym trzeciego stopnia może wprowadzać obciążenie selekcją. Jednak autorzy zauważają, że test oporności na klarytromycynę wykonywano rutynowo u większości pacjentów wymagających eradykacji w okresie badania, a 7-dniowa terapia dostosowana nie była ograniczona do specyficznych grup pacjentów.

Po drugie, brak bezpośredniego porównania z innymi schematami eradykacyjnymi w ramach tego samego badania ogranicza możliwość wyciągania definitywnych wniosków o przewadze terapii dostosowanej. Niemniej jednak autorzy słusznie zauważają, że istnieje już bogata literatura potwierdzająca wyższość terapii dostosowanej nad empiryczną.

Po trzecie, ze względu na retrospektywny charakter nie zbierano danych o wcześniejszym stosowaniu antybiotyków przez pacjentów. Ponadto nie wykonywano testów oporności na metronidazol, co uniemożliwiło ocenę współwystępowania oporności na klarytromycynę i metronidazol – czynnika mogącego wpływać na skuteczność BQT. To istotne ograniczenie, szczególnie w kontekście określania optymalnego czasu trwania BQT.

Wreszcie mała liczba pacjentów w niektórych podgrupach (np. pacjenci z podwójną mutacją A2142G i A2143G, n=3) ogranicza możliwość wyciągania wniosków dotyczących wpływu specyficznych typów mutacji na wyniki leczenia.

Co nowego wnosi to badanie do praktyki klinicznej?

Badanie to dostarcza przekonujących dowodów, że 7-dniowa terapia eradykacyjna H. pylori dostosowana do oporności na klarytromycynę może osiągać wysoką skuteczność (89,4% PP, 78,8% ITT), nawet w populacji o wysokiej częstości oporności (34,5%). Szczególnie istotne jest wykazanie, że 7-dniowa terapia poczwórna z bizmutem jest równie skuteczna u pacjentów opornych na klarytromycynę jak dłuższe schematy, przy jednoczesnym zachowaniu doskonałej tolerancji i współpracy.

Wykorzystanie metody DPO-PCR do szybkiej detekcji oporności na klarytromycynę z tego samego wycinka biopsyjnego co szybki test ureazowy stanowi praktyczne rozwiązanie możliwe do wdrożenia w większości ośrodków endoskopowych. Wyniki te sugerują, że skrócenie czasu terapii do 7 dni przy jednoczesnym dostosowaniu schematu do profilu oporności może stanowić optymalną strategię pierwszej linii leczenia zakażenia H. pylori.

Konieczne są jednak dalsze prospektywne badania z randomizacją, które bezpośrednio porównają różne długości terapii BQT u pacjentów opornych na klarytromycynę, uwzględniając również oporność na metronidazol. Takie badania pozwolą ostatecznie rozstrzygnąć, czy 7-dniowa BQT może stać się nowym standardem postępowania w tej grupie pacjentów.