Interakcje klarytromycyny z ARB – mechanizmy i zagrożenia dla pacjentów

Jakie mechanizmy kryją interakcje lekowe?

Współpodawanie klarytromycyny z lekami z grupy ARB zwiększa ryzyko hiperkaliemii i ostrej niewydolności nerek u osób starszych – wynika z retrospektywnego badania kohortowego przeprowadzonego na populacji ponad 100 000 pacjentów. Interakcje te są szczególnie niebezpieczne u osób z upośledzoną funkcją nerek.

Interakcje lekowe stanowią istotny problem kliniczny, odpowiadając za 10-30% niepożądanych reakcji na leki. Szacuje się, że 1 na 20 hospitalizacji osób starszych jest wynikiem interakcji lekowych. Istotne czynniki ryzyka klinicznie istotnych interakcji obejmują polipragmazję, podeszły wiek, współistnienie wielu chorób, hospitalizację, stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym oraz leków, których eliminacja zależy od kilku głównych szlaków. Chociaż wcześniejsze badania koncentrowały się głównie na interakcjach metabolicznych związanych z enzymami cytochromu P450, coraz więcej danych wskazuje na kluczową rolę wątrobowych transporterów leków, takich jak polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP), w klinicznie istotnych interakcjach.

Blokery receptora angiotensyny (ARB), takie jak kandesartan, olmesartan, walsartan i telmisartan, wykazują co najmniej 60% klirensu wątrobowego i są substratami transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Leki te są powszechnie stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób sercowo-naczyniowych poprzez antagonizowanie działania angiotensyny II, co prowadzi do zmniejszenia systemowego oporu naczyniowego, redukcji retencji sodu i wody oraz obniżenia ciśnienia krwi. Chociaż ARB są zazwyczaj dobrze tolerowane, ich stosowanie wiąże się z ryzykiem hiperkaliemii (poprzez blokadę angiotensyny II i późniejsze zaburzenia elektrolitowe w kanaliku dystalnym), objawowego niedociśnienia oraz ostrej niewydolności nerek (poprzez preferencyjną wazodylatację tętniczki odprowadzającej i upośledzenie funkcji nerek ze zmniejszonym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej).

Klarytromycyna, w przeciwieństwie do azytromycyny, jest znanym inhibitorem transporterów OATP. Wcześniejsze badania wykazały, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny ze statynami metabolizowanymi przez OATP zwiększa ryzyko rabdomiolizy, podczas gdy azytromycyna nie wykazuje takiego efektu. Jednakże wpływ tych antybiotyków na farmakokinetykę i bezpieczeństwo ARB nie był dotychczas dobrze zbadany.

Warto podkreślić, że ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych może być dodatkowo zwiększone przez choroby wpływające na dystrybucję leków, takie jak choroba nerek. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) są narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji leków i toksyczności, a szacunki sugerują, że między 18% a 40% pacjentów z PChN doświadcza co najmniej jednej niepożądanej reakcji na lek powodującej hospitalizację. Niedawny systematyczny przegląd badający wpływ PChN na kilka nienerkowych szlaków eliminacji wykazał, że klirens leków będących substratami OATP zmniejszał się wraz ze wzrostem ciężkości choroby nerek.

Jakie wyniki przynosi badanie kliniczne?

Aby wypełnić tę lukę, badacze z Kanady przeprowadzili populacyjne retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 106 322 pacjentów w wieku ≥66 lat z prowincji Ontario, którzy przyjmowali ARB (kandesartan, olmesartan, walsartan lub telmisartan) i otrzymali jednocześnie receptę na klarytromycynę (n=32 693) lub azytromycynę (n=73 629) w latach 2010-2021. Średni wiek w kohorcie wynosił 75 lat, a około 61% stanowiły kobiety. Najczęściej przepisywanym ARB był kandesartan (37,8%), a następnie walsartan (25,6%), telmisartan (25,3%) i olmesartan (11,3%).

Do badania włączono starszych dorosłych (≥66 lat) w Ontario, którzy mieli ciągłe recepty na ARB niemetabolizowane przez cytochrom P450 i którzy otrzymali jednocześnie receptę na klarytromycynę lub azytromycynę w okresie od 1 lipca 2010 r. do 17 grudnia 2021 r. Aby zapewnić współpodawanie badanych leków, włączono tylko pacjentów z ciągłym stosowaniem ARB (zdefiniowanym jako dwie lub więcej recept na ARB w ciągu 180 dni przed datą indeksu) i których najnowsza recepta na ARB obejmowała datę przepisania antybiotyku. Z badania wykluczono pacjentów, którzy: byli w pierwszym roku kwalifikacji do prowincjonalnego pokrycia kosztów leków na receptę, otrzymali receptę na więcej niż jeden antybiotyk lub ARB w dniu indeksu, otrzymali jakikolwiek antybiotyk w ciągu 30 dni przed datą indeksu, zostali wypisani ze szpitala lub oddziału ratunkowego w ciągu 2 dni przed datą indeksu lub mieli dowody na przewlekłą dializę lub przeszczep nerki przed datą indeksu.

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów stosujących ARB współpodawanie klarytromycyny, w porównaniu z azytromycyną, wiązało się z istotnie wyższym ryzykiem hiperkaliemii (skorygowane RR 2,05; 95% CI 1,32-3,18) oraz ostrej niewydolności nerek (skorygowane RR 1,75; 95% CI 1,41-2,17). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w ryzyku niedociśnienia (skorygowane RR 1,51; 95% CI 0,93-2,45) lub śmiertelności ogólnej (skorygowane RR 1,24; 95% CI 0,93-1,66) między grupami.

Co szczególnie istotne, analiza modyfikacji efektu wykazała, że funkcja nerek modyfikuje ryzyko hiperkaliemii związane ze stosowaniem klarytromycyny z ARB. Zaobserwowano interakcję multiplikatywną dla wpływu ekspozycji na antybiotyk na ryzyko hiperkaliemii wśród różnych kategorii wyjściowego eGFR (p=0,01), przy czym ryzyko wzrastało wraz ze spadkiem funkcji nerek. Nie zaobserwowano interakcji multiplikatywnej dla ryzyka AKI wśród różnych wartości eGFR (p=0,26). Analiza interakcji na skali addytywnej przy użyciu RERI (względne nadmiarowe ryzyko z powodu interakcji) wykazała dowody na rosnący trend RERI wraz ze spadkiem eGFR zarówno dla hiperkaliemii, jak i AKI, jednak szerokie 95% przedziały ufności RERI sugerują, że precyzja tych oszacowań spada wraz ze spadkiem eGFR.

Analiza wrażliwości przy użyciu wartości E potwierdziła odporność wyników na potencjalne niezmierzone czynniki zakłócające, co wzmacnia wiarygodność obserwowanych zależności. Wartości E dla punktowych oszacowań RR i dolnej granicy przedziału ufności dla pierwotnych wyników hiperkaliemii (E=3,52, oszacowanie RR; E=1,97, oszacowanie CI) i AKI (E=2,90, oszacowanie RR; E=2,17, oszacowanie CI) sugerują, że wyniki pierwotne były solidne.

Przeprowadzono również analizę podgrup w celu oceny wpływu interakcji lekowych na zwiększającą się ciężkość AKI lub hiperkaliemii, ponownie oceniając wyniki w podgrupie głównej kohorty, dla której dostępne były pierwotne dane laboratoryjne w Ontario Laboratories Information System (OLIS). Jednak ta analiza podgrup nie dostarczyła dalszego wglądu w pierwotne wyniki hiperkaliemii i AKI między dwiema grupami ekspozycji ze względu na znaczną utratę uczestników i minimalną moc statystyczną.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla twojej praktyki?

W badanej kohorcie zaobserwowano, że częstość przepisywania klarytromycyny spadała z czasem, co jest zgodne z danymi z Agencji Zdrowia Publicznego Kanady, które wykazują spadek liczby recept na klarytromycynę z 64,07 na 1000 osób w 2010 r. do 34,87 na 1000 osób w 2017 r. Może to wynikać z takich czynników jak pojawienie się oporności na antybiotyki, obawy dotyczące bezpieczeństwa w populacjach wrażliwych, dostępność nowszych i bezpieczniejszych antybiotyków oraz łatwość schematów dawkowania z alternatywnymi antybiotykami.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym charakter obserwacyjny, brak informacji o stosowaniu się pacjentów do zaleceń oraz fakt, że kody diagnostyczne szpitalne użyte do definiowania wyników mogą niedoszacowywać rzeczywistej częstości zdarzeń ze względu na ich wysoką swoistość, ale niską czułość. Ponadto program ODB obejmuje starsze osoby, więc te informacje należy stosować z ostrożnością przy stosowaniu tych danych do młodszych osób, które mogą mieć mniejsze ryzyko interakcji, ponieważ często przyjmują mniej leków i mają lepszą wyjściową funkcję nerek.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują, że lekarze powinni ostrożnie wybierać antybiotyki dla pacjentów stosujących ARB, preferując azytromycynę zamiast klarytromycyny, szczególnie u osób starszych i z upośledzoną funkcją nerek. W przypadku konieczności zastosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących ARB, wskazane jest ścisłe monitorowanie poziomu potasu i funkcji nerek.

Badanie to podkreśla również znaczenie interakcji lekowych związanych z transporterami OATP i wskazuje na potrzebę dalszych badań w tej dziedzinie, szczególnie w kontekście chorób nerek i innych stanów, które mogą wpływać na farmakokinetykę leków. Zrozumienie tych złożonych interakcji pomoże w optymalizacji terapii i zmniejszeniu ryzyka niepożądanych reakcji na leki, zwłaszcza u pacjentów z wielolekowością i chorobami współistniejącymi.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 106 322 pacjentów w wieku powyżej 66 lat wykazało istotne zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny i leków z grupy ARB. Współpodawanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii ponad dwukrotnie oraz ostrej niewydolności nerek 1,75 razy w porównaniu do stosowania azytromycyny z ARB. Mechanizm tej interakcji związany jest z hamowaniem przez klarytromycynę transporterów OATP w wątrobie, które są odpowiedzialne za metabolizm leków z grupy ARB. Ryzyko powikłań jest szczególnie wysokie u osób z upośledzoną funkcją nerek, gdzie obserwowano wzrost ryzyka hiperkaliemii wraz ze spadkiem wartości eGFR. Wyniki badania sugerują, że u pacjentów stosujących ARB należy preferować azytromycynę zamiast klarytromycyny, zwłaszcza u osób starszych i z zaburzeniami funkcji nerek.