Przełom w leczeniu szpiczaka – nowa terapia ClIPd z 75% skutecznością

Czy ClIPd to przełom w leczeniu szpiczaka mnogiego?

Nowa, w pełni doustna terapia czteroskładnikowa wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu nawrotowego szpiczaka mnogiego. Połączenie klarytromycyny, iksazomibu, pomalidomidu i deksametazonu (ClIPd) może stanowić wartościową opcję dla pacjentów, u których preferowane są terapie doustne.

Pomimo znaczących postępów w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM), które doprowadziły do wydłużenia przeżycia we wszystkich grupach pacjentów, choroba pozostaje nieuleczalna, a nawroty są nieuniknione. Kombinacje trzech leków wykazały korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) zarówno u pacjentów nowo zdiagnozowanych, jak i z nawrotem lub opornością na leczenie (RRMM). Terapie czteroskładnikowe opracowane przed wprowadzeniem przeciwciał monoklonalnych prowadziły do głębszych odpowiedzi i korzyści w zakresie PFS. Schematy zawierające przeciwciała monoklonalne są obecnie przenoszone do wcześniejszych linii leczenia, a daratumumab, bortezomib, lenalidomid i deksametazon reprezentują nowy standard leczenia indukującego u pacjentów nowo zdiagnozowanych. Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do schematów pierwszej linii podkreśla potrzebę skutecznych i dobrze tolerowanych terapii w przypadku nawrotów.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Naukowcy z University of California Hematologic Malignancies Consortium przeprowadzili badanie fazy 1b/2, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji klarytromycyny, iksazomibu, pomalidomidu i deksametazonu (ClIPd) u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim. Badanie objęło 32 pacjentów, z których 28 było możliwych do oceny pod kątem skuteczności. Mediana wieku wynosiła 69 lat, a mediana liczby wcześniejszych terapii to 2 (zakres 1-5). Co istotne, aż 57% pacjentów miało zmiany cytogenetyczne wysokiego ryzyka (del17p, t(4;14), t(14;16) lub +1q), a 23% miało więcej niż jedną zmianę wysokiego ryzyka.

Leczenie podawano w 28-dniowych cyklach. W cyklach 1-6 pomalidomid (4 mg) podawano w dniach 1-21, iksazomib (4 mg) w dniach 1, 8 i 15, a deksametazon (40 mg, 20 mg dla pacjentów powyżej 75 lat) w dniach 1, 8, 15 i 22. Klarytromycyna (250 mg doustnie dwa razy dziennie) była początkowo opóźniona o 2 tygodnie w pierwszym cyklu, a następnie podawana w dniach 1-21 w kolejnych cyklach. Od 7. cyklu (faza podtrzymująca) dawki pomalidomidu, iksazomibu i deksametazonu były zmniejszane odpowiednio do 2 mg, 2,3 mg i 20 mg, a klarytromycyna była podawana w dniach 1-28 w tej samej dawce. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanej toksyczności.

W części badania fazy 1b zastosowano standardowy projekt 3+3 dla eskalacji dawki, aby określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i zalecaną dawkę do fazy 2 (RP2D) klarytromycyny. U jednego pacjenta w początkowej kohorcie dawkowania wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), co doprowadziło do włączenia 3 dodatkowych pacjentów przy początkowej dawce 250 mg dwa razy dziennie, u żadnego z nich nie wystąpiła DLT. Po ocenie pierwszych 6 pacjentów, komitet bezpieczeństwa zdecydował o rezygnacji z poziomu dawki 2 i uznaniu poziomu 1 (250 mg dwa razy dziennie) za RP2D.

Czy ClIPd wykazuje obiecujące wyniki?

Wyniki badania są niezwykle obiecujące. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 75%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) osiągnął imponujące 100%. Co więcej, 46% pacjentów uzyskało co najmniej bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR), a 21% pacjentów osiągnęło odpowiedź całkowitą (CR) lub rygorystyczną odpowiedź całkowitą (sCR), z czego 14% osiągnęło sCR. “Nasze wyniki sugerują, że schemat ClIPd może oferować skuteczną opcję leczenia nawet dla pacjentów z niekorzystnymi czynnikami cytogenetycznymi” – piszą autorzy badania.

Mediana PFS wyniosła 22,2 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) 19,8 miesiąca. Przy medianie obserwacji wynoszącej 35,6 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego (OS) nie została osiągnięta, a 3-letni wskaźnik OS wyniósł 63%. Co istotne, mediana PFS była podobna u pacjentów z cytogenetyką wysokiego ryzyka i bez niej (20,7 vs 24,5 miesiąca). Nie zaobserwowano również różnicy w medianie PFS między pacjentami z del(17p) i bez tej zmiany (26,8 vs 22,2 miesiąca). Pacjenci z +1q mieli numerycznie krótszą medianę PFS wynoszącą 17,0 miesięcy w porównaniu z 25 miesiącami u pacjentów bez +1q, ale różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.

Pod względem bezpieczeństwa, schemat ClIPd był ogólnie dobrze tolerowany. Ogółem 97% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego, a 59% miało co najmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3-4. Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 obejmowały cytopenie, z neutropenią występującą u 16% pacjentów, limfopenią u 10% i trombocytopenią u 7%. Wśród niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 3-4 dominowały infekcje (13% pacjentów), z infekcjami górnych dróg oddechowych jako najczęstszymi. Neuropatia obwodowa stopnia 3 wystąpiła tylko u 3% pacjentów. Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u 14% pacjentów, osłabienie mięśni u 21%, bezsenność u 34%, a zaburzenia nastroju u 21%. Nie zaobserwowano żadnego przypadku zakrzepicy żylnej. Poważne działania niepożądane zgłoszono 19 razy, z czego tylko 2 (zakażenie skóry stopnia 3 i zakażenie górnych dróg oddechowych stopnia 2) uznano za potencjalnie związane z ClIPd.

Jak schemat ClIPd wypada w porównaniu z konkurencyjnymi metodami?

Jak schematy czteroskładnikowe zawierające klarytromycynę wypada na tle innych terapii stosowanych w nawrotowym szpiczaku? W badaniu ELOQUENT-2, w którym porównywano elotuzumab-pomalidomid-deksametazon z pomalidomid-deksametazon (pom-dex), przy 90% i 82,5% pacjentów opornych na lenalidomid, ORR wynosił odpowiednio 79% vs 66%, co odpowiadało początkowej medianie PFS 19,4 vs 14,9 miesięcy i długoterminowej korzyści w zakresie OS. Kombinacja daratumumab, pomalidomid i deksametazon (DPD) w badaniu APOLLO wykazała ORR 69% i medianę PFS 12,4 miesiąca w porównaniu z 46% i 6,9 miesiąca w ramieniu pom-dex.

Porównując z badaniami kombinacji pomalidomid-iksazomib-deksametazon (PID) oraz klarytromycyna-pomalidomid-deksametazon (ClaPd), schemat ClIPd wykazuje wyższy ORR i dłuższe PFS. Badania fazy 2 dotyczące PID raportowały ORR na poziomie 48-51,7% i medianę PFS 4,4-8,6 miesiąca, podczas gdy ClaPd osiągnął ORR 60% i medianę PFS 7,7 miesiąca. Należy jednak uwzględnić różnice w populacjach pacjentów – grupa ClIPd miała mniej wcześniejszych terapii (mediana 2) w porównaniu z ClaPd (mediana 5), choć wyższy odsetek del(17p).

Jak oddziałuje ClIPd na układ immunologiczny?

Badanie dostarczyło również fascynujących danych na temat immunomodulacyjnego działania terapii. Analizy przepływowe wykazały, że leczenie pomalidomid-iksazomib-deksametazon prowadziło do zwiększenia ekspresji CD69 na komórkach NK-T (marker aktywacji immunologicznej), zwiększenia ekspresji LAG3 na pomocniczych limfocytach T oraz zmniejszenia ekspresji TIM3 na komórkach T. Terapia zwiększała również częstość występowania centralnych pamięciowych limfocytów T cytotoksycznych i zmniejszała liczbę efektorowych limfocytów T cytotoksycznych. Zaobserwowano również zwiększenie częstości komórek NK CD56Bright CD16Dim i CD56Bright CD16negative oraz zmniejszenie liczby komórek B obwodowych.

Dodanie klarytromycyny wpłynęło na zwiększenie ekspresji TIM3 na komórkach T oraz zwiększenie częstości komórek NK z ekspresją NKG2A. Próbki po klarytromycynie miały również wyższą częstość komórek NK CD56bright CD16negative z ekspresją NKG2A oraz zmniejszoną częstość limfocytów T regulatorowych i komórek NK CD56bright CD16Dim. Interesujące jest, że niska ekspresja CD335 na komórkach iNKT przed leczeniem była predyktorem dobrej odpowiedzi na terapię (AUC = 0,79), co może stanowić potencjalny biomarker odpowiedzi na leczenie.

Jakie są praktyczne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej?

“Nasze badania sugerują, że korzyści terapeutyczne schematu ClIPd są osiągane, przynajmniej częściowo, poprzez immunomodulację” – komentują badacze. Zmiany w profilach immunologicznych były zauważalne już po 14 dniach stosowania pomalidomidu, iksazomibu i deksametazonu, z niewielkimi dodatkowymi zmianami po dodaniu klarytromycyny. Czy długotrwałe odpowiedzi obserwowane w tym badaniu, w porównaniu z samym PID, mogą wynikać ze zmienionego metabolizmu leków prowadzącego do zwiększonej ekspozycji na leki?

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym o potencjalnych właściwościach immunomodulujących, choć jej dokładny mechanizm działania w tym kontekście nie jest znany. Wykazuje synergię z talidomidem in vitro, potencjalnie poprzez hamowanie interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów α. Zwiększa również ekspozycję na deksametazon poprzez zmniejszenie jego wątrobowego klirensu. Badania korelacyjne przeprowadzone w tym badaniu potwierdziły hipotezę, że cały schemat wzmacnia odpowiedź immunologiczną, ale nie poparły hipotezy, że klarytromycyna głównie indukowała dodatkową cytotoksyczność komórkową.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Czy schemat ClIPd może zmienić podejście do leczenia nawrotowego szpiczaka mnogiego? Oferuje on w pełni doustną opcję terapeutyczną, co może być korzystne dla pacjentów, u których terapia parenteralna nie jest możliwa lub preferowana. Wysoki wskaźnik odpowiedzi i długotrwałe PFS, nawet u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami cytogenetycznymi, czynią z ClIPd atrakcyjną opcję w leczeniu RRMM. Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody w codziennej praktyce klinicznej? Konieczne może być dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych, szczególnie infekcji i objawów związanych z ekspozycją na steroidy.

Podsumowując, ClIPd jest czteroskładnikowym, w pełni doustnym schematem leczenia, który jest stosunkowo dobrze tolerowany i oferuje wygodne dawkowanie z relatywnie wysokim odsetkiem i trwałością odpowiedzi. Może stanowić wartościową opcję dla pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim, szczególnie tych, którzy preferują unikanie terapii parenteralnych.

Podsumowanie

Nowa terapia czteroskładnikowa ClIPd (klarytromycyna, iksazomib, pomalidomid, deksametazon) pokazuje znaczący potencjał w leczeniu nawrotowego szpiczaka mnogiego. W badaniu klinicznym fazy 1b/2 przeprowadzonym przez University of California Hematologic Malignancies Consortium, terapia wykazała całkowity odsetek odpowiedzi na poziomie 75% oraz wskaźnik kontroli choroby sięgający 100%. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 22,2 miesiąca, a 3-letni wskaźnik przeżycia całkowitego osiągnął 63%. Co istotne, skuteczność terapii utrzymywała się nawet u pacjentów ze zmianami cytogenetycznymi wysokiego ryzyka. Schemat był generalnie dobrze tolerowany, z głównie hematologicznymi działaniami niepożądanymi. Jako w pełni doustna terapia, ClIPd może stanowić wartościową alternatywę dla pacjentów preferujących unikanie terapii parenteralnych.